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Titre : MALADIE D’ALZHEIMER : ÉTUDE 2D-QSAR DE L’ACTIVITE INHIBITRICE DE LA GSK-3Β VIA DES MOLECULES A BASE DE PYRIMIDINE ET DE PIPERAZINE Type de document : thèse Auteurs : EL BOURIMI YOUSSEF, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : 2D-QSAR GSK-3β DFT RLM Descripteurs نماذج العالقة الكمية بين البنية والفعالية (QSAR-2D (الواصفات 3β-GSK RLM DFT 2D-QSAR GSK-3β DFT MLR 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-
ones descriptorsRésumé : En raison de ces énormes répercussions sur les individus et la société, la maladie d’Alzheimer (MA) constitue un véritable problème pour les systèmes de santé et l’inhibition de l’enzyme GSK-3β constitue une cible thérapeutique intéressante et représente un défi pour les chercheurs pour le développement de nouveaux médicaments plus efficaces. Ces dernières années, la découverte de nouveaux médicaments se fait à l’aide de la modélisation moléculaire en général et spécialement les études de la relation quantitative structure-activité (QSAR), qui minimisent le temps et les coûts nécessaires au développement de nouveaux médicaments.
L’objectif de notre travail est de développer un modèle 2D-QSAR reliant l’activité inhibitrice de la GSK-3β d’une série de 36 molécules dérivées de 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-ones et des descripteurs obtenus par La Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT). Le modèle est établi en utilisant l’analyse en composante principale (ACP) et la méthode de la régression linaire multiple (RLM), puis validé par les méthodes de validation interne (CV) et externe (EV) à l’aide du logiciel XLSTAT.
Le meilleur modèle 2D-QSAR obtenu en combinant deux descripteurs qui sont : EHOMO et fso. L’analyse statistique a indiqué que le modèle est significatif avec une forte corrélation entre l'activité expérimentale et celle prédite (R2 = 0,80 et α = 1%). De plus, les validations interne et externe ont indiqué que le modèle 2D QSAR établi est robuste et prédictif avec R2cv = 0,74, MSE = 0,15 et R2pred = 0,64. En outre, les deux descripteurs sélectionnés (EHOMO et fso) par le modèle sont très significatifs et capables d’expliquer et de contrôler l'activité des molécules, avec une contribution de l’EHOMO élevée par rapport à la fso. Il ressort que l’introduction du groupe phényle, notamment le substituant 4-Methoxyphenyl en R1 avec l’atome d’azote en R3 a conduit à une augmentation de la valeur de l’énergie de l’orbitale EHOMO et de la fso, et par conséquent une forte activité inhibitrice de la GSK-3β.
En conclusion, les résultats de cette étude constituent une étape initiale qui sera suivie par d’autres études plus approfondies pour la conception des composés dérivés de 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-ones ayant des activités inhibitrices de l'enzyme GSK-3β plus intéressantes.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0172022 Président : KANDOUSSI ILHAM Directeur : Hamid TOUFIK ; Co-Encadré Fatima LAMCHOURI Juge : OUADGHIRI MOUNA Juge : BENTAYEBI KAOUTAR MALADIE D’ALZHEIMER : ÉTUDE 2D-QSAR DE L’ACTIVITE INHIBITRICE DE LA GSK-3Β VIA DES MOLECULES A BASE DE PYRIMIDINE ET DE PIPERAZINE [thèse] / EL BOURIMI YOUSSEF, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : 2D-QSAR GSK-3β DFT RLM Descripteurs نماذج العالقة الكمية بين البنية والفعالية (QSAR-2D (الواصفات 3β-GSK RLM DFT 2D-QSAR GSK-3β DFT MLR 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-
ones descriptorsRésumé : En raison de ces énormes répercussions sur les individus et la société, la maladie d’Alzheimer (MA) constitue un véritable problème pour les systèmes de santé et l’inhibition de l’enzyme GSK-3β constitue une cible thérapeutique intéressante et représente un défi pour les chercheurs pour le développement de nouveaux médicaments plus efficaces. Ces dernières années, la découverte de nouveaux médicaments se fait à l’aide de la modélisation moléculaire en général et spécialement les études de la relation quantitative structure-activité (QSAR), qui minimisent le temps et les coûts nécessaires au développement de nouveaux médicaments.
L’objectif de notre travail est de développer un modèle 2D-QSAR reliant l’activité inhibitrice de la GSK-3β d’une série de 36 molécules dérivées de 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-ones et des descripteurs obtenus par La Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT). Le modèle est établi en utilisant l’analyse en composante principale (ACP) et la méthode de la régression linaire multiple (RLM), puis validé par les méthodes de validation interne (CV) et externe (EV) à l’aide du logiciel XLSTAT.
Le meilleur modèle 2D-QSAR obtenu en combinant deux descripteurs qui sont : EHOMO et fso. L’analyse statistique a indiqué que le modèle est significatif avec une forte corrélation entre l'activité expérimentale et celle prédite (R2 = 0,80 et α = 1%). De plus, les validations interne et externe ont indiqué que le modèle 2D QSAR établi est robuste et prédictif avec R2cv = 0,74, MSE = 0,15 et R2pred = 0,64. En outre, les deux descripteurs sélectionnés (EHOMO et fso) par le modèle sont très significatifs et capables d’expliquer et de contrôler l'activité des molécules, avec une contribution de l’EHOMO élevée par rapport à la fso. Il ressort que l’introduction du groupe phényle, notamment le substituant 4-Methoxyphenyl en R1 avec l’atome d’azote en R3 a conduit à une augmentation de la valeur de l’énergie de l’orbitale EHOMO et de la fso, et par conséquent une forte activité inhibitrice de la GSK-3β.
En conclusion, les résultats de cette étude constituent une étape initiale qui sera suivie par d’autres études plus approfondies pour la conception des composés dérivés de 2-(4-aryl-2-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-ones ayant des activités inhibitrices de l'enzyme GSK-3β plus intéressantes.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0172022 Président : KANDOUSSI ILHAM Directeur : Hamid TOUFIK ; Co-Encadré Fatima LAMCHOURI Juge : OUADGHIRI MOUNA Juge : BENTAYEBI KAOUTAR Réservation
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Titre : THERAPIE CIBLEE DE LA VOIE PI3K/AKT/ INHIBITEURS DUELS, COMMUNS ET DEVELOPPEMENT D’UN PHARMACOPHORE Type de document : thèse Auteurs : KANDOUSSI Ilham, Auteur Année de publication : 2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : Thérapie ciblée PI3K AKT mTOR 2D-QSAR Docking inhibiteur duel-commun pharmacophore Targeted therapy Docking dual-common
inhibitor pharmacophoreRésumé : Les approches thérapeutiques du cancer sont divisées en deux grandes catégories, la thérapie
chimique et la thérapie biologique. Une nouvelle génération de traitements contre le cancer a
fait son apparition ce sont les thérapies ciblées qui utilisent des agents pharmacologiques
inhibant la croissance tumorale, augmentant la mort cellulaire et limitant la propagation du
cancer. Ces thérapies interfèrent avec des protéines spécifiques impliquées dans la
tumorogenèse, parmi lesquelles on trouve les petites molécules inhibitrices qui se lient de
manière compétitive au site de liaison ATP d'une tyrosine kinase. Elles sont utilisées pour
cibler des protéines qui sont devenues non régulées ou suractivées au cours de la progression
du cancer, telles que PI3K, AKT ou mTOR et empêchent les voies de signalisation en aval.
Une approche prometteuse est de cibler la voie PI3K / AKT / mTOR sur plusieurs sites, comme
moyen de maximiser l'efficacité, tout en réduisant les effets secondaires du traitement .Notre
étude a porté sur l’exploration des inhibiteurs duels, communs et pharmacophore des kinases
PI3K, AKT et mTOR en utilisant une approche in silico. Pour chacune de ces kinases un
modèle 2D-QSAR a été construit permettant la prédiction de l’activité des inhibiteurs des deux
autres kinases, à activité élevée, envers elles. Les meilleurs inhibiteurs prédits ont été
sélectionnés et leurs interactions avec le site catalytique de la kinase correspondante ont été
analysées par docking tout en les comparant avec celles des inhibiteurs standards de référence
en déterminant leurs réponses aux règles de Lipinski et Veber. A la lumière des résultats
obtenus, nous proposons 11 inhibiteurs duels PI3K-AKT, 23 inhibiteurs duels PI3K-mTOR, 12
inhibiteurs duels mTOR-AKT, et 3 inhibiteurs communs PI3K/AKT/mTOR présentant une
activité et des interactions prédites meilleures que les inhibiteurs de références et conformes
aux règles de Lipinski et Veber supposés avoir un potentiel anticancéreux ciblé. Sur la base de
ces résultats un pharmacophore pour les 3 kinases qui est le 3-[3-[3-fluoro-4-(1H-1,2,4-
triazol-5-yl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-1,3-oxazolidin-2-one composé d’un
noyau 1,2,4-triazoles, un noyau pyrazolo-pyrimidine et d’un noyau oxazolidin-2-one a été
proposé.Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0072020 Président : TAOUFIK Jamal Directeur : IBRAHIMI AZEDDINE ; KETTANI Anas : Rapporteur ; OUADGHIRI Mo Juge : KETTANI Anas : Rapporteur Juge : HAMMANI Khalil Juge : RAMLI Youssef THERAPIE CIBLEE DE LA VOIE PI3K/AKT/ INHIBITEURS DUELS, COMMUNS ET DEVELOPPEMENT D’UN PHARMACOPHORE [thèse] / KANDOUSSI Ilham, Auteur . - 2021.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Thérapie ciblée PI3K AKT mTOR 2D-QSAR Docking inhibiteur duel-commun pharmacophore Targeted therapy Docking dual-common
inhibitor pharmacophoreRésumé : Les approches thérapeutiques du cancer sont divisées en deux grandes catégories, la thérapie
chimique et la thérapie biologique. Une nouvelle génération de traitements contre le cancer a
fait son apparition ce sont les thérapies ciblées qui utilisent des agents pharmacologiques
inhibant la croissance tumorale, augmentant la mort cellulaire et limitant la propagation du
cancer. Ces thérapies interfèrent avec des protéines spécifiques impliquées dans la
tumorogenèse, parmi lesquelles on trouve les petites molécules inhibitrices qui se lient de
manière compétitive au site de liaison ATP d'une tyrosine kinase. Elles sont utilisées pour
cibler des protéines qui sont devenues non régulées ou suractivées au cours de la progression
du cancer, telles que PI3K, AKT ou mTOR et empêchent les voies de signalisation en aval.
Une approche prometteuse est de cibler la voie PI3K / AKT / mTOR sur plusieurs sites, comme
moyen de maximiser l'efficacité, tout en réduisant les effets secondaires du traitement .Notre
étude a porté sur l’exploration des inhibiteurs duels, communs et pharmacophore des kinases
PI3K, AKT et mTOR en utilisant une approche in silico. Pour chacune de ces kinases un
modèle 2D-QSAR a été construit permettant la prédiction de l’activité des inhibiteurs des deux
autres kinases, à activité élevée, envers elles. Les meilleurs inhibiteurs prédits ont été
sélectionnés et leurs interactions avec le site catalytique de la kinase correspondante ont été
analysées par docking tout en les comparant avec celles des inhibiteurs standards de référence
en déterminant leurs réponses aux règles de Lipinski et Veber. A la lumière des résultats
obtenus, nous proposons 11 inhibiteurs duels PI3K-AKT, 23 inhibiteurs duels PI3K-mTOR, 12
inhibiteurs duels mTOR-AKT, et 3 inhibiteurs communs PI3K/AKT/mTOR présentant une
activité et des interactions prédites meilleures que les inhibiteurs de références et conformes
aux règles de Lipinski et Veber supposés avoir un potentiel anticancéreux ciblé. Sur la base de
ces résultats un pharmacophore pour les 3 kinases qui est le 3-[3-[3-fluoro-4-(1H-1,2,4-
triazol-5-yl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-1,3-oxazolidin-2-one composé d’un
noyau 1,2,4-triazoles, un noyau pyrazolo-pyrimidine et d’un noyau oxazolidin-2-one a été
proposé.Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0072020 Président : TAOUFIK Jamal Directeur : IBRAHIMI AZEDDINE ; KETTANI Anas : Rapporteur ; OUADGHIRI Mo Juge : KETTANI Anas : Rapporteur Juge : HAMMANI Khalil Juge : RAMLI Youssef Réservation
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