| Titre : | IDENTIFICATION ET VALIDATION D’ANTICANCEREUX, DERIVES DE LA CURCUMINE, INHIBITEURS DE LA PROTEINE KINASE AXL PAR APPROCHES IN SILICO ET CRIBLAGE VIRTUEL | | Type de document : | thèse | | Auteurs : | GHRIFI Fatima, Auteur | | Année de publication : | 2020 | | Langues : | Français (fre) | | Mots-clés : | AXL modélisation par homologie amarrage moléculaire inhibiteurs ATP compétitifs curcumine QSAR, criblage virtuel. | | Résumé : | Le récepteur tyrosine kinase AXL, également appelé Ufo, Tyro7 et Ark, est un membre de la famille des récepteurs tyrosine kinases TAM (Tyro3, AXL et MERTK). AXL est activé via l'interaction avec son ligand la protéine spécifique à l'arrêt de croissance 6 (GAS6). Le récepteur est impliqué dans plusieurs processus oncogéniques, une surexpression d'AXL est toujours associée à un mauvais pronostic, aux métastases et la résistance aux traitements. L’inhibition de l’AXL est considérée comme une stratégie importante dans la thérapie ciblée anticancéreuse. Le domaine kinase de l’AXL contenant le site de fixation de l’ATP à de grand intérêt pour la conception des inhibiteurs ATP compétitifs, vu l’absence d’une structure 3D de ce domaine kinase, aucune molécule n'a été commercialisée pour inhiber AXL.
L’objectif de ce travail est de construire un modèle structurel 3 D du domaine kinase AXL par modélisation par homologie, ensuite utiliser ce modèle pour identifier et valider in silico des inhibiteurs (ATP compétitifs), dérivés de la curcumine, de la kinase AXL.
Après la construction du modèle structural 3D, nous avons utilisé l’amarrage moléculaire pour étudier l’inhibition de l’AXL par la curcumine et deux de ses analogues naturels. En fonction des résultats obtenus, nous avons établi une étude de relation structure/activité (2D-QSAR) pour faire un criblage virtuel d’une banque de 400 dérivés synthétiques de la curcumine. Ce criblage a permis d’identifier trois composés potentiels qui ont présenté de manière significative une activité plus élevée et une meilleure affinité contre la kinase AXL. Les trois composés sélectionnés seront soumis à des analyses in vitro et in vivo.
| | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | D0132019 | | Président : | LMIMOUNI.B.E | | Directeur : | IBRAHIMI .A | | Juge : | El HARTI .J | | Juge : | BENNANA. A | | Juge : | ANSAR. M ; SBABOU. L |
IDENTIFICATION ET VALIDATION D’ANTICANCEREUX, DERIVES DE LA CURCUMINE, INHIBITEURS DE LA PROTEINE KINASE AXL PAR APPROCHES IN SILICO ET CRIBLAGE VIRTUEL [thèse] / GHRIFI Fatima, Auteur . - 2020. Langues : Français ( fre) | Mots-clés : | AXL modélisation par homologie amarrage moléculaire inhibiteurs ATP compétitifs curcumine QSAR, criblage virtuel. | | Résumé : | Le récepteur tyrosine kinase AXL, également appelé Ufo, Tyro7 et Ark, est un membre de la famille des récepteurs tyrosine kinases TAM (Tyro3, AXL et MERTK). AXL est activé via l'interaction avec son ligand la protéine spécifique à l'arrêt de croissance 6 (GAS6). Le récepteur est impliqué dans plusieurs processus oncogéniques, une surexpression d'AXL est toujours associée à un mauvais pronostic, aux métastases et la résistance aux traitements. L’inhibition de l’AXL est considérée comme une stratégie importante dans la thérapie ciblée anticancéreuse. Le domaine kinase de l’AXL contenant le site de fixation de l’ATP à de grand intérêt pour la conception des inhibiteurs ATP compétitifs, vu l’absence d’une structure 3D de ce domaine kinase, aucune molécule n'a été commercialisée pour inhiber AXL.
L’objectif de ce travail est de construire un modèle structurel 3 D du domaine kinase AXL par modélisation par homologie, ensuite utiliser ce modèle pour identifier et valider in silico des inhibiteurs (ATP compétitifs), dérivés de la curcumine, de la kinase AXL.
Après la construction du modèle structural 3D, nous avons utilisé l’amarrage moléculaire pour étudier l’inhibition de l’AXL par la curcumine et deux de ses analogues naturels. En fonction des résultats obtenus, nous avons établi une étude de relation structure/activité (2D-QSAR) pour faire un criblage virtuel d’une banque de 400 dérivés synthétiques de la curcumine. Ce criblage a permis d’identifier trois composés potentiels qui ont présenté de manière significative une activité plus élevée et une meilleure affinité contre la kinase AXL. Les trois composés sélectionnés seront soumis à des analyses in vitro et in vivo.
| | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | D0132019 | | Président : | LMIMOUNI.B.E | | Directeur : | IBRAHIMI .A | | Juge : | El HARTI .J | | Juge : | BENNANA. A | | Juge : | ANSAR. M ; SBABOU. L |
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