| Titre : | IN SILICO IDENTIFICATION OF POTENTIAL QUORUM SENSING INHIBITORS FOR THE MULTI-DRUG RESISTANT ACINETOBACTER BAUMANNII | | Type de document : | thèse | | Auteurs : | FESTALI Rihab, Auteur | | Année de publication : | 2021 | | Langues : | Anglais (eng) | | Mots-clés : | Acinetobacter baumannii inhibiteurs du quorum sensing repositionnement de médicaments conception de médicaments basée sur la structure | | Résumé : | Acinetobacter baumannii est un agent pathogène nosocomial qui constitue une menace majeure pour le système de santé en raison de sa résistance croissante à presque tous les antibiotiques connus, même des souches résistantes à tous les antibiotiques ont déjà été signalées. Le taux de mortalité en unité de soins intensifs (USI) pour cet agent pathogène peut aller jusqu'à 60,9 % et il peut atteindre 84,3 % lorsque la pneumonie associée au ventilateur est causée par les souches résistantes a presque tous les antibiotiques. L'un des principaux contributeurs à cette résistance aux médicaments est le développement de biofilm contrôlé par Quorum sensing (QS). Par conséquent, la recherche de « répresseur du quorum » peut être une solution potentielle pour résoudre ce problème.
Dans cette étude, nous visons à trouver des inhibiteurs potentiels du quorum sensing d’A. baumannii en ciblant son récepteur de détection du système quorum sensing, AbaR et cela d’une manière rapide et économique, en suivant une approche de conception de médicaments basée sur la détermination de la structure tridimensionnelle de la cible.
L'amarrage de 240 ligands a montré que la plupart des molécules présentant une faible affinité pour AbaR par rapport à son ligand naturel (8, 2Kcal.mol), sont des flavonoïdes (62%). 8 composés naturels composés dont 7 flavonoïdes (Pinocembrin, Isoflavone, Liquiritigenin, 7,4’- Dihydroxyflavone, Apigenin 7,4’-dimethyl ether, Apigenin, Genkwanin) avec une affinité de liaison allant de -9,4 et -8,8 Kcal/mol et un alcaloïde (Benzo[c]phenanthridine) avec une affinité de liaison égale à -8,9 Kcal/mol sont les meilleurs candidats. Cette étude a également conduit au repositionnement de trois médicaments homologués parfaitement liés au site actif d'AbaR avec une affinité élevée par rapport à son ligand naturel, un antibiotique Nitrofurantoïn (-8,5 kcal/mol) et deux médicaments antidiabétiques Glyburide (-11,2 kcal/mol) et la Sitagliptine (-10,4 kcal/mol). Tous les complexes ont été stabilisés par plusieurs interactions non covalentes, notamment des liaisons hydrogène, des interactions de van der Waals et des interactions hydrophobes.
| | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | MM0322021 | | Président : | Mouna OUADGHIRI | | Directeur : | Tarik AANNIZ | | Juge : | Ilham KANDOUSSI |
IN SILICO IDENTIFICATION OF POTENTIAL QUORUM SENSING INHIBITORS FOR THE MULTI-DRUG RESISTANT ACINETOBACTER BAUMANNII [thèse] / FESTALI Rihab, Auteur . - 2021. Langues : Anglais ( eng) | Mots-clés : | Acinetobacter baumannii inhibiteurs du quorum sensing repositionnement de médicaments conception de médicaments basée sur la structure | | Résumé : | Acinetobacter baumannii est un agent pathogène nosocomial qui constitue une menace majeure pour le système de santé en raison de sa résistance croissante à presque tous les antibiotiques connus, même des souches résistantes à tous les antibiotiques ont déjà été signalées. Le taux de mortalité en unité de soins intensifs (USI) pour cet agent pathogène peut aller jusqu'à 60,9 % et il peut atteindre 84,3 % lorsque la pneumonie associée au ventilateur est causée par les souches résistantes a presque tous les antibiotiques. L'un des principaux contributeurs à cette résistance aux médicaments est le développement de biofilm contrôlé par Quorum sensing (QS). Par conséquent, la recherche de « répresseur du quorum » peut être une solution potentielle pour résoudre ce problème.
Dans cette étude, nous visons à trouver des inhibiteurs potentiels du quorum sensing d’A. baumannii en ciblant son récepteur de détection du système quorum sensing, AbaR et cela d’une manière rapide et économique, en suivant une approche de conception de médicaments basée sur la détermination de la structure tridimensionnelle de la cible.
L'amarrage de 240 ligands a montré que la plupart des molécules présentant une faible affinité pour AbaR par rapport à son ligand naturel (8, 2Kcal.mol), sont des flavonoïdes (62%). 8 composés naturels composés dont 7 flavonoïdes (Pinocembrin, Isoflavone, Liquiritigenin, 7,4’- Dihydroxyflavone, Apigenin 7,4’-dimethyl ether, Apigenin, Genkwanin) avec une affinité de liaison allant de -9,4 et -8,8 Kcal/mol et un alcaloïde (Benzo[c]phenanthridine) avec une affinité de liaison égale à -8,9 Kcal/mol sont les meilleurs candidats. Cette étude a également conduit au repositionnement de trois médicaments homologués parfaitement liés au site actif d'AbaR avec une affinité élevée par rapport à son ligand naturel, un antibiotique Nitrofurantoïn (-8,5 kcal/mol) et deux médicaments antidiabétiques Glyburide (-11,2 kcal/mol) et la Sitagliptine (-10,4 kcal/mol). Tous les complexes ont été stabilisés par plusieurs interactions non covalentes, notamment des liaisons hydrogène, des interactions de van der Waals et des interactions hydrophobes.
| | Numéro (Thèse ou Mémoire) : | MM0322021 | | Président : | Mouna OUADGHIRI | | Directeur : | Tarik AANNIZ | | Juge : | Ilham KANDOUSSI |
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