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8 résultat(s) recherche sur le mot-clé 'Virtual Screening' 
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Titre : CRIBLAGE IN SILICO DES COMPOSES PHYTOCHIMIQUES D'ORIGINE NATURELLE CONTRE LA PROTEASE PRINCIPALE (MPRO) DU SARS-COV-2. Type de document : thèse Auteurs : SALMAN EL MOSTAFA, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : Composés Naturels SARS-CoV-2 Mpro Screening Virtuel Docking Moléculaire Prédiction ADMET Natural products SARS-CoV-2 Mpro Virtual Screening Molecular Docking ADMET Prediction االنزيم الرئيسي )Mpro 2-CoV-SARS ،)فحص افتراضي االلتحام الجزيئي النشاط الدوائي. Résumé : L'absence de traitements efficaces de la nouvelle maladie à coronavirus (COVID-19) a conduit
à la recherche d'antiviraux spécifiques capables d'inhiber la réplication du virus. Plusieurs
médicaments tels que le remdesivir, le molnupiravir et le paxlovid ont été inclus dans le schéma
thérapeutique et ont montré des résultats efficaces dans plusieurs cas, mais parfois avec des effets
secondaires qui sont assez graves. Cependant, pour atténuer la crise actuelle et se préparer aux
futures pandémies, il existe un besoin continu d'explorer la diversité des composés naturels pour
leur activité antivirale. La protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2 est reconnue comme une
cible thérapeutique réussie pour le développement de nouveaux médicaments.
L’objectif de cette étude est d’investiguer les modes d’interactions d’un ensemble de 350
molécules d’origine naturelle récupérés à partir de la chimiothèque AMBINTER SARL afin de
pouvoir diriger la conception rationnelle de nouvelles molécules hautement sélectives pour la
(Mpro). Le Criblage virtuel et l’amarrage moléculaire deux techniques qui ont été effectués afin
d’étudier le mécanisme d’interaction de ces composés avec la (Mpro). L’évaluation prédictive
des propriétés physicochimiques et les paramètres pharmacocinétiques de ces molécules est prise
en compte afin de prouver leur activité pharmacologique ainsi que, leur interaction
médicamenteuse. À l’issue de ce travail, il s’est avéré que les composés AMB1953578 (A),
AMB29566134 (C) et AMB18482225 (D) sont pourvus d’une bonne affinité vis-à-vis la (Mpro)
avec des scores de liaisons -8,2, -8,0 et -8,7 Kcal/mol respectivement, et d’un profil
pharmacologique satisfaisant par rapport un ligand de référence (Masitinib) considéré comme
un inhibiteur non covalent, capable d'inhiber la principale protéase (Mpro) avec un score de
liaison -8,3 Kcal/mol. Ces composés représentent des médicaments promoteurs pour l’avenir.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0482022 Président : EL HARTI JAOUAD, Directeur : MAURADY Amal, Juge : KANDOUSSI Ilham, CRIBLAGE IN SILICO DES COMPOSES PHYTOCHIMIQUES D'ORIGINE NATURELLE CONTRE LA PROTEASE PRINCIPALE (MPRO) DU SARS-COV-2. [thèse] / SALMAN EL MOSTAFA, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Composés Naturels SARS-CoV-2 Mpro Screening Virtuel Docking Moléculaire Prédiction ADMET Natural products SARS-CoV-2 Mpro Virtual Screening Molecular Docking ADMET Prediction االنزيم الرئيسي )Mpro 2-CoV-SARS ،)فحص افتراضي االلتحام الجزيئي النشاط الدوائي. Résumé : L'absence de traitements efficaces de la nouvelle maladie à coronavirus (COVID-19) a conduit
à la recherche d'antiviraux spécifiques capables d'inhiber la réplication du virus. Plusieurs
médicaments tels que le remdesivir, le molnupiravir et le paxlovid ont été inclus dans le schéma
thérapeutique et ont montré des résultats efficaces dans plusieurs cas, mais parfois avec des effets
secondaires qui sont assez graves. Cependant, pour atténuer la crise actuelle et se préparer aux
futures pandémies, il existe un besoin continu d'explorer la diversité des composés naturels pour
leur activité antivirale. La protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2 est reconnue comme une
cible thérapeutique réussie pour le développement de nouveaux médicaments.
L’objectif de cette étude est d’investiguer les modes d’interactions d’un ensemble de 350
molécules d’origine naturelle récupérés à partir de la chimiothèque AMBINTER SARL afin de
pouvoir diriger la conception rationnelle de nouvelles molécules hautement sélectives pour la
(Mpro). Le Criblage virtuel et l’amarrage moléculaire deux techniques qui ont été effectués afin
d’étudier le mécanisme d’interaction de ces composés avec la (Mpro). L’évaluation prédictive
des propriétés physicochimiques et les paramètres pharmacocinétiques de ces molécules est prise
en compte afin de prouver leur activité pharmacologique ainsi que, leur interaction
médicamenteuse. À l’issue de ce travail, il s’est avéré que les composés AMB1953578 (A),
AMB29566134 (C) et AMB18482225 (D) sont pourvus d’une bonne affinité vis-à-vis la (Mpro)
avec des scores de liaisons -8,2, -8,0 et -8,7 Kcal/mol respectivement, et d’un profil
pharmacologique satisfaisant par rapport un ligand de référence (Masitinib) considéré comme
un inhibiteur non covalent, capable d'inhiber la principale protéase (Mpro) avec un score de
liaison -8,3 Kcal/mol. Ces composés représentent des médicaments promoteurs pour l’avenir.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0482022 Président : EL HARTI JAOUAD, Directeur : MAURADY Amal, Juge : KANDOUSSI Ilham, Réservation
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Titre : CRIBLAGE IN SILICO DES INHIBITEURS DES HISTONES DESACETYLASES NAD-DEPENDANTES (SIRTUINES) AYANT UNE ACTIVITE ANTITUMORALE Type de document : thèse Auteurs : OUALLA MANAL, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : Cancer épigénétique HDAC inhibiteurs des sirtuines criblage virtuel SBDD Cancer epigenetics HDAC sirtuines inhibitors virtual screening مثبطات السرتوين الفحص الافتراضي السرطان العلم اللاجيني Résumé : Le cancer constitue un problème majeur de santé publique et fait partie des principales causes de mortalité dans le monde. Il est désormais connu que la fonction génique aberrante et les schémas altérés de l'expression génique sont des caractéristiques clés du cancer. Des preuves de plus en plus nombreuses montrent que les anomalies épigénétiques participent aux altérations responsables du dérèglement donnant lieu aux premiers stades de la néoplasie. Par conséquent, de nouveaux régimes thérapeutiques incluant des modificateurs épigénétiques ont commencé à être évalués dans le cadre des essais cliniques. Notre principal objectif dans ce travail est de concevoir de nouvelles molécules inhibitrices des sirtuines (HDAC classe III) possédant une activité anti-tumorale par le biais de la conception des médicaments en se basant sur la structure, une méthode basée sur le criblage virtuel servant à la recherche de petites molécules extraites de bases de données chimiques. Parmi les 100 composés criblés, 10 molécules candidates, possédant une énergie de liaison allant de -12,4 à -9,3 kcal/mol, ont été retenues après avoir vérifié leur conformité aux règles de Lipinski et évalué leur toxicité. Ces molécules pourraient être proposées pour la première fois comme candidates potentiellement inhibitrices des sirtuines dans le cadre d’une lutte intégrée contre le cancer. Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0452022 Président : Mouna OUADGHIRI Directeur : Tarik AANNIZ Juge : LOUATI Sara CRIBLAGE IN SILICO DES INHIBITEURS DES HISTONES DESACETYLASES NAD-DEPENDANTES (SIRTUINES) AYANT UNE ACTIVITE ANTITUMORALE [thèse] / OUALLA MANAL, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Cancer épigénétique HDAC inhibiteurs des sirtuines criblage virtuel SBDD Cancer epigenetics HDAC sirtuines inhibitors virtual screening مثبطات السرتوين الفحص الافتراضي السرطان العلم اللاجيني Résumé : Le cancer constitue un problème majeur de santé publique et fait partie des principales causes de mortalité dans le monde. Il est désormais connu que la fonction génique aberrante et les schémas altérés de l'expression génique sont des caractéristiques clés du cancer. Des preuves de plus en plus nombreuses montrent que les anomalies épigénétiques participent aux altérations responsables du dérèglement donnant lieu aux premiers stades de la néoplasie. Par conséquent, de nouveaux régimes thérapeutiques incluant des modificateurs épigénétiques ont commencé à être évalués dans le cadre des essais cliniques. Notre principal objectif dans ce travail est de concevoir de nouvelles molécules inhibitrices des sirtuines (HDAC classe III) possédant une activité anti-tumorale par le biais de la conception des médicaments en se basant sur la structure, une méthode basée sur le criblage virtuel servant à la recherche de petites molécules extraites de bases de données chimiques. Parmi les 100 composés criblés, 10 molécules candidates, possédant une énergie de liaison allant de -12,4 à -9,3 kcal/mol, ont été retenues après avoir vérifié leur conformité aux règles de Lipinski et évalué leur toxicité. Ces molécules pourraient être proposées pour la première fois comme candidates potentiellement inhibitrices des sirtuines dans le cadre d’une lutte intégrée contre le cancer. Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0452022 Président : Mouna OUADGHIRI Directeur : Tarik AANNIZ Juge : LOUATI Sara Réservation
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Titre : ELUCIDATION OF THE MECHANISM OF RESISTANCE TO 4-HYDROXY TAMOXIFEN IN ESTROGEN RECEPTOR Α Y537S MUTANT AND IDENTIFICATION OF NOVEL INHIBITORS TARGETING ITS DNA BINDING DOMAIN Type de document : thèse Auteurs : BOURICHA EL MEHDI, Auteur Année de publication : 2023 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : Breast cancer Estrogen receptor α Y537S mutation DNA Binding Domain
Inhibitors Molecular dynamics Metadynamics Virtual screening Cancer du sein récepteur des œstrogènes α mutation Y537S inhibiteurs du
domaine de liaison à l'ADN dynamique moléculaire métadynamique criblage virtuel :سرطان الثدي،مستقبالت هرمون االستروجينα طفرةY537S مثبطات مجال ربط الحمض
النووي لديناميكا الجزيئية،الميتاديناميكاRésumé : Interest in developing estrogen receptor alpha (ERα) inhibitors with novel mechanism of
action for the treatment of metastatic Erα+ breast cancer is on the rise since the current anti-
estrogens face an acquired resistance to endocrine therapies caused mainly by acquired
mutations in the ligand-binding domain (LBD) of ERα. The Y537S mutation, in particular, is
associated with a higher degree of resistance among all ERα-LBD mutations by causing
constitutive activity of ERα in the absence of ligand and reducing the affinity and sensitivity
of certain antagonists such as 4-hydroxy tamoxifen (4-OHT).
In this thesis, we first aimed to decrypt the mechanism of resistance to 4-OHT in the presence
of Y537S at the atomistic level, in order to determine the key molecular features that drugs
should possess to effectively combat this resistance. In the second part, we aimed to identify
novel anti-ERα inhibitors with new chemical scaffolds, targeting the DNA binding domain
(DBD) instead of the LBD as an alternative mechanism of action.
To decrypt the mechanism of resistance to 4-OHT in the presence of Y537S, we performed a
comparative study for wild-type and Y537S mutant ERα in complex with 4-OHT using
classical molecular dynamics and metadynamics. The findings of this study indicated that
Helix 12 (H12) disruption is a typical allosteric effect of 4-OHT, allowing the receptor to
maintain an antagonistic conformation. The Y537S mutation induces the loss of this effect by
stabilising H12 through the newly formed H-bond between E380 and S537, thereby
strengthening H12 to adopt an agonistic conformation even when 4-OHT is bound.
To identify new hits with new chemical scaffold targeting DBD, we conducted a structure
based virtual screening of DrugBank against the crystal structure of ERα-DBD, followed by
molecular dynamics simulation and MM-GBSA calculation. This allowed us to identify three
molecules (DB03450, DB02593 and DB08001) showing significant stability and strong
interaction with the key amino acids during MD simulation suggesting a potential inhibition
of the target.Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0202022 Président : SAILE Rachid Directeur : BRAHIMI Azeddine ; ZOUAIDIA Fouad Co-advisor Juge : KETTANI Anass Juge : El Harti Jaouad ; EL JAOUDI Rachid Juge : BADOU Abdallah ; RAMLI Youssef ELUCIDATION OF THE MECHANISM OF RESISTANCE TO 4-HYDROXY TAMOXIFEN IN ESTROGEN RECEPTOR Α Y537S MUTANT AND IDENTIFICATION OF NOVEL INHIBITORS TARGETING ITS DNA BINDING DOMAIN [thèse] / BOURICHA EL MEHDI, Auteur . - 2023.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : Breast cancer Estrogen receptor α Y537S mutation DNA Binding Domain
Inhibitors Molecular dynamics Metadynamics Virtual screening Cancer du sein récepteur des œstrogènes α mutation Y537S inhibiteurs du
domaine de liaison à l'ADN dynamique moléculaire métadynamique criblage virtuel :سرطان الثدي،مستقبالت هرمون االستروجينα طفرةY537S مثبطات مجال ربط الحمض
النووي لديناميكا الجزيئية،الميتاديناميكاRésumé : Interest in developing estrogen receptor alpha (ERα) inhibitors with novel mechanism of
action for the treatment of metastatic Erα+ breast cancer is on the rise since the current anti-
estrogens face an acquired resistance to endocrine therapies caused mainly by acquired
mutations in the ligand-binding domain (LBD) of ERα. The Y537S mutation, in particular, is
associated with a higher degree of resistance among all ERα-LBD mutations by causing
constitutive activity of ERα in the absence of ligand and reducing the affinity and sensitivity
of certain antagonists such as 4-hydroxy tamoxifen (4-OHT).
In this thesis, we first aimed to decrypt the mechanism of resistance to 4-OHT in the presence
of Y537S at the atomistic level, in order to determine the key molecular features that drugs
should possess to effectively combat this resistance. In the second part, we aimed to identify
novel anti-ERα inhibitors with new chemical scaffolds, targeting the DNA binding domain
(DBD) instead of the LBD as an alternative mechanism of action.
To decrypt the mechanism of resistance to 4-OHT in the presence of Y537S, we performed a
comparative study for wild-type and Y537S mutant ERα in complex with 4-OHT using
classical molecular dynamics and metadynamics. The findings of this study indicated that
Helix 12 (H12) disruption is a typical allosteric effect of 4-OHT, allowing the receptor to
maintain an antagonistic conformation. The Y537S mutation induces the loss of this effect by
stabilising H12 through the newly formed H-bond between E380 and S537, thereby
strengthening H12 to adopt an agonistic conformation even when 4-OHT is bound.
To identify new hits with new chemical scaffold targeting DBD, we conducted a structure
based virtual screening of DrugBank against the crystal structure of ERα-DBD, followed by
molecular dynamics simulation and MM-GBSA calculation. This allowed us to identify three
molecules (DB03450, DB02593 and DB08001) showing significant stability and strong
interaction with the key amino acids during MD simulation suggesting a potential inhibition
of the target.Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0202022 Président : SAILE Rachid Directeur : BRAHIMI Azeddine ; ZOUAIDIA Fouad Co-advisor Juge : KETTANI Anass Juge : El Harti Jaouad ; EL JAOUDI Rachid Juge : BADOU Abdallah ; RAMLI Youssef Réservation
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Titre : ÉTUDE IN SILICO DU PROFIL MUTATIONNEL DU RECEPTEUR MET : IMPACT SUR LA REPONSE AU TRAITEMENT ET EXPLORATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS ATOXIQUES POUR LE CANCER DE REIN Type de document : thèse Auteurs : HBIBI IMANE, Auteur Année de publication : 2023 Langues : Français (fre) Mots-clés : MET cibler inhibiteurs compétitif pour l’ATP cancer du rein criblage virtuel Docking MET targeting inhibitors ATP competitive kidney cancer virtual screening Docking سرطان الكلى الفحص الافتراضي الالتحا م ATP الهدف المانع المنافسة ل MET Résumé : Le MET, est un gène humain qui code pour le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes ‘HGF’, il joue un rôle essentiel dans la régulation de plusieurs processus cellulaires tels que la prolifération, le développement embryonnaire, la mobilité et migration cellulaires. C’est un proto-oncogène qui provoque divers types de cancers, notamment le carcinome à cellules rénales. L'étude approfondie des fonctions de la protéine MET est fondamentale pour mieux assimiler les variations oncogènes et développer des thérapies ciblées contre le cancer.
Cette recherche a pour but de prédire, in silico, l'effet des mutations associées au cancer du rein sur la fonction de la protéine MET, afin de prévenir les résistances aux médicaments compétitifs de l'ATP utilisés et d'identifier de nouveaux inhibiteurs potentiels qui pourraient efficacement cibler ces variantes, à l'aide du criblage virtuel basé sur le Docking.
Dans le cadre de notre étude,1614 mutations ont été étudiées en vue de prédire leur impact sur la fonction de la protéine MET, Parmi celles-ci, 53 mutations qui en relation avec le cancer du rein ont été sélectionnées au niveau du domaine kinase de cette protéine.
En plus, 6143 composés ont été extraits de ‘Binding dB’, qui ont un effet inhibiteur contre MET. Après une vérification de la toxicité, des règles de ‘Lipinski’ et ‘Veber’ ainsi IC50 des inhibiteurs de référence, ‘Capmatinib, Foretinib’ qui sont compétitifs pour l’ATP, 16 composés sont retenus pour le Docking avec le type sauvage ‘3DKC’ et 53 types mutés. Ils sont ensuite comparés aux inhibiteurs de référence. Nos résultats montrent que deux composés non toxiques ID ‘122179445’ et ‘91808147’, présentent de meilleures affinités par rapport au ‘Capmatinib’, et proposés pour traitement contre le cancer du rein.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0242023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila ÉTUDE IN SILICO DU PROFIL MUTATIONNEL DU RECEPTEUR MET : IMPACT SUR LA REPONSE AU TRAITEMENT ET EXPLORATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS ATOXIQUES POUR LE CANCER DE REIN [thèse] / HBIBI IMANE, Auteur . - 2023.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : MET cibler inhibiteurs compétitif pour l’ATP cancer du rein criblage virtuel Docking MET targeting inhibitors ATP competitive kidney cancer virtual screening Docking سرطان الكلى الفحص الافتراضي الالتحا م ATP الهدف المانع المنافسة ل MET Résumé : Le MET, est un gène humain qui code pour le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes ‘HGF’, il joue un rôle essentiel dans la régulation de plusieurs processus cellulaires tels que la prolifération, le développement embryonnaire, la mobilité et migration cellulaires. C’est un proto-oncogène qui provoque divers types de cancers, notamment le carcinome à cellules rénales. L'étude approfondie des fonctions de la protéine MET est fondamentale pour mieux assimiler les variations oncogènes et développer des thérapies ciblées contre le cancer.
Cette recherche a pour but de prédire, in silico, l'effet des mutations associées au cancer du rein sur la fonction de la protéine MET, afin de prévenir les résistances aux médicaments compétitifs de l'ATP utilisés et d'identifier de nouveaux inhibiteurs potentiels qui pourraient efficacement cibler ces variantes, à l'aide du criblage virtuel basé sur le Docking.
Dans le cadre de notre étude,1614 mutations ont été étudiées en vue de prédire leur impact sur la fonction de la protéine MET, Parmi celles-ci, 53 mutations qui en relation avec le cancer du rein ont été sélectionnées au niveau du domaine kinase de cette protéine.
En plus, 6143 composés ont été extraits de ‘Binding dB’, qui ont un effet inhibiteur contre MET. Après une vérification de la toxicité, des règles de ‘Lipinski’ et ‘Veber’ ainsi IC50 des inhibiteurs de référence, ‘Capmatinib, Foretinib’ qui sont compétitifs pour l’ATP, 16 composés sont retenus pour le Docking avec le type sauvage ‘3DKC’ et 53 types mutés. Ils sont ensuite comparés aux inhibiteurs de référence. Nos résultats montrent que deux composés non toxiques ID ‘122179445’ et ‘91808147’, présentent de meilleures affinités par rapport au ‘Capmatinib’, et proposés pour traitement contre le cancer du rein.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0242023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila Réservation
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Titre : ETUDE IN SILICO DES SNP DE LA PI3KΑ LIÉS À CERTAINS TYPES DE TUMEURS SOLIDES, IMPACT SUR LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ET IDENTIFICATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS Type de document : thèse Auteurs : ABIDOU AYA, Auteur Année de publication : 2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : PI3K PIK3CA docking moléculaire criblage virtuel inhibiteur cancer PI3K PIK3CA molecular docking virtual screening inhibitor الالتحام الجزيئي ا Résumé : La protéine PI3K est une kinase lipidique qui joue un rôle crucial dans la croissance, la division et la survie des cellules. L'isoforme PI3Kα est composé d’une sous-unité régulatrice p85 et une sous unité catalytique p110α. Cette dernière, codés par le gène PIK3CA est souvent surexprimée dans plusieurs types de cancers.
L'objectif de notre étude est de prédire in silico les effets des mutations du gène PIK3CA sur PI3Kα et de proposer des inhibiteurs potentiels ciblant cet isoforme dans le cancer du sein, du côlon, de l'endomètre et de l'ovaire.
Cette étude a utilisé des techniques computationnelles basées sur la structure de la PI3Kα et sur les ligands, passant par la prédiction des effets mutationnels du gène PIK3CA qui nous a permis de caractériser 31 mutations délétères parmi 100 mutations recueillies dans les bases de données pour chaque type de cancer. Ensuite, un criblage virtuel a été réalisé sur 21 ligands, ce qui a permis de sélectionner 12 inhibiteurs potentiels non toxiques et représentant des propriétés physicochimiques optimal. On a indiqué en parallèle des inhibiteurs de référence (alpelisib, copanlisib, pictilisib et inavolisib). Finalement, un docking moléculaire a été réalisé pour évaluer l’affinité des différents ligands pour le type sauvage et pour les différentes mutations.
Nos résultats montrent que le Lig5 (CID137641601) avait une forte affinité pour la plupart des cibles dans les quatre types de cancer étudiés, ce qui nous a permis de le proposer comme médicament candidat très pertinent. Par contre, il y’avais des mutations qui ont montré un effet positif suite à leur interaction avec le Lig8 (CID137656901). Ces ligands ciblant la PI3Kα peuvent faire l’objet des études in vitro et in vivo puis précliniques et cliniques pour le traitement des tumeurs solides avec une affinité de liaison meilleure que celle des inhibiteurs de référence choisis.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0012023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila ETUDE IN SILICO DES SNP DE LA PI3KΑ LIÉS À CERTAINS TYPES DE TUMEURS SOLIDES, IMPACT SUR LA RÉPONSE AU TRAITEMENT ET IDENTIFICATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS [thèse] / ABIDOU AYA, Auteur . - 2021.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : PI3K PIK3CA docking moléculaire criblage virtuel inhibiteur cancer PI3K PIK3CA molecular docking virtual screening inhibitor الالتحام الجزيئي ا Résumé : La protéine PI3K est une kinase lipidique qui joue un rôle crucial dans la croissance, la division et la survie des cellules. L'isoforme PI3Kα est composé d’une sous-unité régulatrice p85 et une sous unité catalytique p110α. Cette dernière, codés par le gène PIK3CA est souvent surexprimée dans plusieurs types de cancers.
L'objectif de notre étude est de prédire in silico les effets des mutations du gène PIK3CA sur PI3Kα et de proposer des inhibiteurs potentiels ciblant cet isoforme dans le cancer du sein, du côlon, de l'endomètre et de l'ovaire.
Cette étude a utilisé des techniques computationnelles basées sur la structure de la PI3Kα et sur les ligands, passant par la prédiction des effets mutationnels du gène PIK3CA qui nous a permis de caractériser 31 mutations délétères parmi 100 mutations recueillies dans les bases de données pour chaque type de cancer. Ensuite, un criblage virtuel a été réalisé sur 21 ligands, ce qui a permis de sélectionner 12 inhibiteurs potentiels non toxiques et représentant des propriétés physicochimiques optimal. On a indiqué en parallèle des inhibiteurs de référence (alpelisib, copanlisib, pictilisib et inavolisib). Finalement, un docking moléculaire a été réalisé pour évaluer l’affinité des différents ligands pour le type sauvage et pour les différentes mutations.
Nos résultats montrent que le Lig5 (CID137641601) avait une forte affinité pour la plupart des cibles dans les quatre types de cancer étudiés, ce qui nous a permis de le proposer comme médicament candidat très pertinent. Par contre, il y’avais des mutations qui ont montré un effet positif suite à leur interaction avec le Lig8 (CID137656901). Ces ligands ciblant la PI3Kα peuvent faire l’objet des études in vitro et in vivo puis précliniques et cliniques pour le traitement des tumeurs solides avec une affinité de liaison meilleure que celle des inhibiteurs de référence choisis.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0012023 Président : OUADGHIRI Mouna Directeur : KANDOUSSI Ilham Juge : AANNIZ Tarik Juge : SBABOU Laila Réservation
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Titre : EVALUATION IN SILICO DES EFFETS DES MUTATIONS PNCTUELLES SUR LA PROTEINE BRAF ET LEUR IMPACT SUR LE CHOIX DE TRAITEMENT Type de document : thèse Auteurs : KOUROU JOUHAINA, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : MAPK BRAF Inhibiteur Cancer Criblage virtuel MAPK BRAF inhibitor cancer virtual screening Docking APK BRAF المانع السرطان الفحص االفتراضي اإلرساء Résumé : "La voie de signalisation MAPK reste l’une des principales voies de prolifération cellulaire. Celle-ci est essentielle pour la croissance, la différenciation et la survie cellulaire. La voie de MAPK a un complexe unique de phosphorylation « RAS/RAF/MEK/ERK ». Dans cette voie, la protéine BRAF joue un rôle important dans cette cascade. Cette protéine sérine/thréonine kinase, en fonctionnant comme un proto-oncogène, est la cause de plusieurs types de cancer, notamment les mélanomes. L’étude des fonctions de cette protéine est indispensable pour mieux comprendre les mécanismes d’altération oncogénique. Pour cela, plusieurs thérapies ont été développé, ciblant BRAF, afin de traiter le cancer.
Ce travail a pour but de prédire, in silico, l’effet de stabilité et de flexibilité des mutations sur la fonction de la protéine, ainsi d’identifier des nouveaux inhibiteurs potentiels de BRAF, en utilisant le criblage virtuel et le Docking.
Lors de notre travail, 491 mutations ont été étudiées, afin de prédire leurs effets sur la stabilité, la flexibilité et la fonction de la protéine. 3 mutations, qui sont respectivement (G469E, L584F, A621S), ont été sélectionnées de différents 3 domaines de la protéine BRAF : ATP-binding, kinase, boucle d’activation.
En outre, 101 composés ont été sélectionnés de Binding dB, ayant un effet inhibiteur contre BRAF. Après une évaluation de toxicité et des règles de Lipinski et Veber, 78 composés sont utilisés en Docking. Les résultats ont été comparés avec les inhibiteurs de référence : Sorafénib, Dabrafénib, Vémurafénib, et Encorafénib. Alors, 1 seul composé « BDBM300299 », ayant des bons résultats, est proposé comme traitement anti-cancéreux."
Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0372022 Président : IBRAHIMI AZEDDINE Directeur : OUADGHIRI MOUNA Juge : ILHAM KANDOUSSI EVALUATION IN SILICO DES EFFETS DES MUTATIONS PNCTUELLES SUR LA PROTEINE BRAF ET LEUR IMPACT SUR LE CHOIX DE TRAITEMENT [thèse] / KOUROU JOUHAINA, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : MAPK BRAF Inhibiteur Cancer Criblage virtuel MAPK BRAF inhibitor cancer virtual screening Docking APK BRAF المانع السرطان الفحص االفتراضي اإلرساء Résumé : "La voie de signalisation MAPK reste l’une des principales voies de prolifération cellulaire. Celle-ci est essentielle pour la croissance, la différenciation et la survie cellulaire. La voie de MAPK a un complexe unique de phosphorylation « RAS/RAF/MEK/ERK ». Dans cette voie, la protéine BRAF joue un rôle important dans cette cascade. Cette protéine sérine/thréonine kinase, en fonctionnant comme un proto-oncogène, est la cause de plusieurs types de cancer, notamment les mélanomes. L’étude des fonctions de cette protéine est indispensable pour mieux comprendre les mécanismes d’altération oncogénique. Pour cela, plusieurs thérapies ont été développé, ciblant BRAF, afin de traiter le cancer.
Ce travail a pour but de prédire, in silico, l’effet de stabilité et de flexibilité des mutations sur la fonction de la protéine, ainsi d’identifier des nouveaux inhibiteurs potentiels de BRAF, en utilisant le criblage virtuel et le Docking.
Lors de notre travail, 491 mutations ont été étudiées, afin de prédire leurs effets sur la stabilité, la flexibilité et la fonction de la protéine. 3 mutations, qui sont respectivement (G469E, L584F, A621S), ont été sélectionnées de différents 3 domaines de la protéine BRAF : ATP-binding, kinase, boucle d’activation.
En outre, 101 composés ont été sélectionnés de Binding dB, ayant un effet inhibiteur contre BRAF. Après une évaluation de toxicité et des règles de Lipinski et Veber, 78 composés sont utilisés en Docking. Les résultats ont été comparés avec les inhibiteurs de référence : Sorafénib, Dabrafénib, Vémurafénib, et Encorafénib. Alors, 1 seul composé « BDBM300299 », ayant des bons résultats, est proposé comme traitement anti-cancéreux."
Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0372022 Président : IBRAHIMI AZEDDINE Directeur : OUADGHIRI MOUNA Juge : ILHAM KANDOUSSI Réservation
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Titre : EXPLORATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS DE LA MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS PAR CIBLAGE DE LA DPRE1 Type de document : thèse Auteurs : EL YAGOUBI SARA, Auteur Année de publication : 2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : Mycobacterium tuberculosis DprE1 BindingDB Criblage virtuel Mycobacterium tuberculosis DprE1, BindingDB virtual screening المتفطرة السلية، الفحص االفتراضي BindingDB DprE1 Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0262021 Président : OUADGHIRI MOUNA Directeur : Ilham Kandoussi Juge : AANNIZ TARIK EXPLORATION DE NOUVEAUX INHIBITEURS DE LA MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS PAR CIBLAGE DE LA DPRE1 [thèse] / EL YAGOUBI SARA, Auteur . - 2021.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Mycobacterium tuberculosis DprE1 BindingDB Criblage virtuel Mycobacterium tuberculosis DprE1, BindingDB virtual screening المتفطرة السلية، الفحص االفتراضي BindingDB DprE1 Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0262021 Président : OUADGHIRI MOUNA Directeur : Ilham Kandoussi Juge : AANNIZ TARIK Réservation
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Titre : IN SILICO STUDY OF THE KRAS PROTEIN: EVALUATION OF THE EFFECTS OF POINT MUTATION ,THEIR RELATIONSHIP TO RESPONSE AND EXPLORATION OF NON-TOXIC INHIBITOR Type de document : thèse Auteurs : HOSROM NADIA AHMED NASSER, Auteur Année de publication : 2023 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : KRAS KRAS mutation KRAS inhibitor virtual screening Docking طفرة kRAS مثبط kRAS فحص افتراضي رسو mutation kRAS inhibiteur kRAS criblage virtuel Docking Résumé : MAPK families play a big part in complicated cellular processes like growth, development,
change, and death (apoptosis). The Ras/Raf/MAPK (MEK) pathway is the most critical signaling cascade among the MAPK signal transduction pathways, and it plays an essential role
in the continued existence and progression of tumor cells. The formation of malignant tumors
has been found to be most frequently related to mutations in the RAS protein family. Mutations in the KRAS protein cause cell division to happen too quickly, which helps tumors
grow. Stopping KRAS mutations would stop too many cells from dividing, which would stop
the growth of tumors. Inhibiting the KRAS mutant protein has been looked at as a possible
cancer treatment to stop KRAS from changing again.
The goal of this research is to find new possible KRAS inhibitors by using virtual screening
and docking, as well as to predict, in silico, how the stability and flexibility of mutations will
affect the way the protein works.
In our research, 36 mutations that cause cancer are studied in order to predict their effects on
the stability, flexibility, and function of the protein.
In addition, 224 different compounds that have an inhibitory impact on KRAS were chosen
from the binding database. Six compounds are used in docking. This is done after toxicity
and the Lipinski and Veber rules have been looked at. The results were compared to inhibitors used as a reference, such as 0375-0604 and sotorasib (AMG510), and according to that,
we see that the BDBM29608 inhibitor has the best affinity for most mutations.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0252023 Président : Mouna Ouadghiri Directeur : Ilham Kandoussi Juge : Rachid ElJaoudi Juge : Bentayebi Kaoutar IN SILICO STUDY OF THE KRAS PROTEIN: EVALUATION OF THE EFFECTS OF POINT MUTATION ,THEIR RELATIONSHIP TO RESPONSE AND EXPLORATION OF NON-TOXIC INHIBITOR [thèse] / HOSROM NADIA AHMED NASSER, Auteur . - 2023.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : KRAS KRAS mutation KRAS inhibitor virtual screening Docking طفرة kRAS مثبط kRAS فحص افتراضي رسو mutation kRAS inhibiteur kRAS criblage virtuel Docking Résumé : MAPK families play a big part in complicated cellular processes like growth, development,
change, and death (apoptosis). The Ras/Raf/MAPK (MEK) pathway is the most critical signaling cascade among the MAPK signal transduction pathways, and it plays an essential role
in the continued existence and progression of tumor cells. The formation of malignant tumors
has been found to be most frequently related to mutations in the RAS protein family. Mutations in the KRAS protein cause cell division to happen too quickly, which helps tumors
grow. Stopping KRAS mutations would stop too many cells from dividing, which would stop
the growth of tumors. Inhibiting the KRAS mutant protein has been looked at as a possible
cancer treatment to stop KRAS from changing again.
The goal of this research is to find new possible KRAS inhibitors by using virtual screening
and docking, as well as to predict, in silico, how the stability and flexibility of mutations will
affect the way the protein works.
In our research, 36 mutations that cause cancer are studied in order to predict their effects on
the stability, flexibility, and function of the protein.
In addition, 224 different compounds that have an inhibitory impact on KRAS were chosen
from the binding database. Six compounds are used in docking. This is done after toxicity
and the Lipinski and Veber rules have been looked at. The results were compared to inhibitors used as a reference, such as 0375-0604 and sotorasib (AMG510), and according to that,
we see that the BDBM29608 inhibitor has the best affinity for most mutations.
Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0252023 Président : Mouna Ouadghiri Directeur : Ilham Kandoussi Juge : Rachid ElJaoudi Juge : Bentayebi Kaoutar Réservation
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