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Titre : "CARACTÉRISATION PHARMACO-TOXICOGÉNÉTIQUE DE BIOMARQUEURS DE TOXICITÉ DE L’IRINOTÉCAN, ET ÉTUDE PHARMACOÉPIDEMIOLOGIQUE DES TOXICITÉS ET DE SURVIE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DU CANCER COLORECTAL " Type de document : thèse Auteurs : AOULLAY ZINEB, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : pharmacogénétique Irinotécan(CPT-11) UGT1A1*28 ABCC2 LC-MS/MS Pharmacogenetics irinotecan(CPT-11) toxicities UGT1A1*28 ABCC2 cancers LC-MS/MS pharmacoepidemiology colorectal cancer overall survival علم الصيدلة الجيني السميات السرطانات (11-CPT(إرينوتيكان ABCC2 28*UGT1A1 علم وبائيات الدواء سرطان القولون والمستقيم،البقاء على قيد الحياة بشكل عام Résumé : "La chimiothérapie reste la pierre angulaire du traitement anticancéreux, cependant, l’existence d’une grande variabilité inter-patients en terme de toxicités liées aux molécules cytotoxiques les rend particulièrement difficiles à manipuler à cause de leur faible index thérapeutique, y compris l'irinotécan(CPT-11), un anticancéreux conventionnel largement utilisé dans le traitement de divers tumeurs solides.
Via une étude pharmaco-toxicogénétique, évaluant la valeur prédictive des polymorphismes UGT1A1*28 et ABCC2(-1549G>A et 1249G>A) comme biomarqueurs des toxicités liées à l’irinotécan, par génotypage à l’aide de la qPCR, Nous avons pu mettre en évidence que:
-Les porteurs d’haplotype ABCC2 ""*2/autre"" et les porteurs d'haplotype ""*3/autre"" sont significativement exposés aux nausées de grade I-II et III- IV respectivement.
-Présence d’effet protecteur des deux génotypes de l’ABCC2 -1549(G/A et G/G) contre la toxicité de type vomissement de grade I-II et III-IV respectivement.
À l’issue de l’optimisation de notre méthode LC-MS/MS avec l’utilisation d’étalons internes stables deutérés, des considérations techniques ont été soulignées concernant la fragmentation à la source du métabolite SN-38 due à une température de source relativement élevée(750°C). Notre méthode a été appliquée avec succès à l’analyse d’échantillons plasmatiques de patients sous irinotécan pour la quantification simultanée du CPT-11 et ses principaux métabolites.
Via l’étude pharmacoépidemiologique sur une population de patients ayant un cancer colorectal, nous avons trouvé que: -85,6% des patients ont souffert d’au moins une toxicité (tous grades confondus)
-13% des patients ont eu au moins une toxicité sévère de grade élevé(III-IV) au cours de la chimiothérapie.
-Un taux de survie globale à 3 ans plus élevé était constaté lié significativement à la survenue d'une toxicité (grades/types confondus) versus le groupe pour lequel aucune toxicité n’a été observée."
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0362021 Président : CHERRAH YAHIA ; BOUKLOUZE ABDELAZIZ Directeur : AIT EL CADI MINA ; EL JAOUDI RACHID* Juge : ELBOUCHIKHI IHSSANE ; FILALI ZEGZOUTI YOUNES "CARACTÉRISATION PHARMACO-TOXICOGÉNÉTIQUE DE BIOMARQUEURS DE TOXICITÉ DE L’IRINOTÉCAN, ET ÉTUDE PHARMACOÉPIDEMIOLOGIQUE DES TOXICITÉS ET DE SURVIE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DU CANCER COLORECTAL " [thèse] / AOULLAY ZINEB, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : pharmacogénétique Irinotécan(CPT-11) UGT1A1*28 ABCC2 LC-MS/MS Pharmacogenetics irinotecan(CPT-11) toxicities UGT1A1*28 ABCC2 cancers LC-MS/MS pharmacoepidemiology colorectal cancer overall survival علم الصيدلة الجيني السميات السرطانات (11-CPT(إرينوتيكان ABCC2 28*UGT1A1 علم وبائيات الدواء سرطان القولون والمستقيم،البقاء على قيد الحياة بشكل عام Résumé : "La chimiothérapie reste la pierre angulaire du traitement anticancéreux, cependant, l’existence d’une grande variabilité inter-patients en terme de toxicités liées aux molécules cytotoxiques les rend particulièrement difficiles à manipuler à cause de leur faible index thérapeutique, y compris l'irinotécan(CPT-11), un anticancéreux conventionnel largement utilisé dans le traitement de divers tumeurs solides.
Via une étude pharmaco-toxicogénétique, évaluant la valeur prédictive des polymorphismes UGT1A1*28 et ABCC2(-1549G>A et 1249G>A) comme biomarqueurs des toxicités liées à l’irinotécan, par génotypage à l’aide de la qPCR, Nous avons pu mettre en évidence que:
-Les porteurs d’haplotype ABCC2 ""*2/autre"" et les porteurs d'haplotype ""*3/autre"" sont significativement exposés aux nausées de grade I-II et III- IV respectivement.
-Présence d’effet protecteur des deux génotypes de l’ABCC2 -1549(G/A et G/G) contre la toxicité de type vomissement de grade I-II et III-IV respectivement.
À l’issue de l’optimisation de notre méthode LC-MS/MS avec l’utilisation d’étalons internes stables deutérés, des considérations techniques ont été soulignées concernant la fragmentation à la source du métabolite SN-38 due à une température de source relativement élevée(750°C). Notre méthode a été appliquée avec succès à l’analyse d’échantillons plasmatiques de patients sous irinotécan pour la quantification simultanée du CPT-11 et ses principaux métabolites.
Via l’étude pharmacoépidemiologique sur une population de patients ayant un cancer colorectal, nous avons trouvé que: -85,6% des patients ont souffert d’au moins une toxicité (tous grades confondus)
-13% des patients ont eu au moins une toxicité sévère de grade élevé(III-IV) au cours de la chimiothérapie.
-Un taux de survie globale à 3 ans plus élevé était constaté lié significativement à la survenue d'une toxicité (grades/types confondus) versus le groupe pour lequel aucune toxicité n’a été observée."
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0362021 Président : CHERRAH YAHIA ; BOUKLOUZE ABDELAZIZ Directeur : AIT EL CADI MINA ; EL JAOUDI RACHID* Juge : ELBOUCHIKHI IHSSANE ; FILALI ZEGZOUTI YOUNES Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité D0362021 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Doctorat SVS 2021 Disponible Documents numériques
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Titre : ETUDE DE LA PREDISPOSITION GENETIQUE AU DIABETE DE TYPE 2 (GENE TCF7L2) ET LA PHARMACOGENETIQUE DE LA METFORMINE (GENE SLC47A1) AU SEIN D'UNE POPULATION MAROCAINE Type de document : thèse Auteurs : EL HOURCH SARAH, Auteur Année de publication : 2022 Langues : Français (fre) Mots-clés : Prédisposition génétique TCF7L2 (rs7903146 et rs12255372) ، (SLC47A1 (rs8065082 ) TCF7L2 (rs7903146 ،rs12255372) الوراثي الاستعداد علم الوراثة الدوائية مضادات السكر عن طريق الفم الميتفورمين السريرية والبيولوج̀ة والعلاج̀ة genetic predisposition TCF7L2 (rs7903146 and rs12255372) SLC47A1
(rs8065082) pharmacogenetics oral antidiabetic metforminRésumé : "Le diabète est l’une des maladies dont la croissance est la plus rapide au monde, il touchera
693 million d’adultes d’ici 2045. Les complications macrovasculaires et microvasculaires
peuvent entrainer une augmentation de la mortalité et une diminution globale de la qualité de vie chez les personnes soufrant notamment du diabète de type 2.. Le dysfonctionnement de métabolisme glucidique, et les défauts dans les réponses sécrétoires d’insuline de la cellule beta pancréatique, cependant le ou les défauts primaires responsables du développement du syndrome restent insaisissables et ne seront probablement pas définis tant que l’on ne connaitra pas mieux les gènes responsables du diabète de type 2.
Au Maroc peu de données sont rapportées à ce sujet, l’objectif de travail a été dans un premier temps basé sur l’étude de la prédisposition génétique du gène TCF7L2 et le risque d’atteindre le diabète de type 2 dans la population marocaine. Ensuite nous avons évalué la réponse de la métformine par l’influence du polymorphisme génétique du gène SLC47A1.
Au total, 250 sujets ont été recrutés dans ce travail, L'étude a été approuvée par le comité d’éthique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, tous les patients ont donné leur consentement écrit. Une fiche d'information est complétée pour chaque patient avec des données anthropométriques, cliniques, biologiques et thérapeutiques.
Les trois SNP étudiés ont été génotypés par une PCR en temps réel basée sur les sondes
d’hydrolyse. Une association statistiquement significative a été démontrée entre les patients diabétique de type 2 du gène TCF7L2 (rs7903146 et rs 12255372) et les contrôles.
Les fréquences génotypique des (rs7903146 et rs12255372) étaient 33% pour CC contre
36% ; 42.7% contre 59% pour CT et 24% contre 5% pour les TT (p<0.0001). et 28% contre
30% pour GG; 53.6% contre 65% pour les GT et 18.7% contre 6% pour TT (p=0.004) . D’autre part, aucun impact de gène SLC47A1 (rs8206580) sur l’équilibre de Hba1c n’as été trouvé chez les patients marocains sous metformine en monothérapie."
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0272021 Président : Azeddine IBRAHIMI Directeur : Rachid EL JAOUDI Juge : Nawal EL OMRI Juge : Mouna OUADGHIR Juge : Naima EL HAFIDI ; Khalil HAMMANI ; Mounia BENSAID ETUDE DE LA PREDISPOSITION GENETIQUE AU DIABETE DE TYPE 2 (GENE TCF7L2) ET LA PHARMACOGENETIQUE DE LA METFORMINE (GENE SLC47A1) AU SEIN D'UNE POPULATION MAROCAINE [thèse] / EL HOURCH SARAH, Auteur . - 2022.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Prédisposition génétique TCF7L2 (rs7903146 et rs12255372) ، (SLC47A1 (rs8065082 ) TCF7L2 (rs7903146 ،rs12255372) الوراثي الاستعداد علم الوراثة الدوائية مضادات السكر عن طريق الفم الميتفورمين السريرية والبيولوج̀ة والعلاج̀ة genetic predisposition TCF7L2 (rs7903146 and rs12255372) SLC47A1
(rs8065082) pharmacogenetics oral antidiabetic metforminRésumé : "Le diabète est l’une des maladies dont la croissance est la plus rapide au monde, il touchera
693 million d’adultes d’ici 2045. Les complications macrovasculaires et microvasculaires
peuvent entrainer une augmentation de la mortalité et une diminution globale de la qualité de vie chez les personnes soufrant notamment du diabète de type 2.. Le dysfonctionnement de métabolisme glucidique, et les défauts dans les réponses sécrétoires d’insuline de la cellule beta pancréatique, cependant le ou les défauts primaires responsables du développement du syndrome restent insaisissables et ne seront probablement pas définis tant que l’on ne connaitra pas mieux les gènes responsables du diabète de type 2.
Au Maroc peu de données sont rapportées à ce sujet, l’objectif de travail a été dans un premier temps basé sur l’étude de la prédisposition génétique du gène TCF7L2 et le risque d’atteindre le diabète de type 2 dans la population marocaine. Ensuite nous avons évalué la réponse de la métformine par l’influence du polymorphisme génétique du gène SLC47A1.
Au total, 250 sujets ont été recrutés dans ce travail, L'étude a été approuvée par le comité d’éthique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, tous les patients ont donné leur consentement écrit. Une fiche d'information est complétée pour chaque patient avec des données anthropométriques, cliniques, biologiques et thérapeutiques.
Les trois SNP étudiés ont été génotypés par une PCR en temps réel basée sur les sondes
d’hydrolyse. Une association statistiquement significative a été démontrée entre les patients diabétique de type 2 du gène TCF7L2 (rs7903146 et rs 12255372) et les contrôles.
Les fréquences génotypique des (rs7903146 et rs12255372) étaient 33% pour CC contre
36% ; 42.7% contre 59% pour CT et 24% contre 5% pour les TT (p<0.0001). et 28% contre
30% pour GG; 53.6% contre 65% pour les GT et 18.7% contre 6% pour TT (p=0.004) . D’autre part, aucun impact de gène SLC47A1 (rs8206580) sur l’équilibre de Hba1c n’as été trouvé chez les patients marocains sous metformine en monothérapie."
Numéro (Thèse ou Mémoire) : D0272021 Président : Azeddine IBRAHIMI Directeur : Rachid EL JAOUDI Juge : Nawal EL OMRI Juge : Mouna OUADGHIR Juge : Naima EL HAFIDI ; Khalil HAMMANI ; Mounia BENSAID Réservation
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D0272021URL
Titre : PREVALENCE OF THE VKORC1 -1639 G>A MUTATION INVOLVED IN VARIABILITY OF DRUG RESPONSE TO VITAMIN K ANTAGONISTS Type de document : thèse Auteurs : OUMESSAOUD HAJAR, Auteur Année de publication : 2023 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : Polymorphisms Vitamin K antagonists VKORC1 1639 G>A pharmacogenetics interindividual difference personalised medicine Polymorphismes Antagonistes de la vitamine K VKORC1 - 1639 G>A pharmacogénétique différence interindividuelle médecine personnalisée الطب المشخصن الإختلاف بين الأشخاص فارمكوجينتكس K المضادات الفيتامينية للفيتامين كلمات مفتاحي Résumé : Vitamin K Antagonists (VKA) account for one-third of the anticoagulants present, and are used in order to prevent and treat different thrombotic disorders such as atrial fibrillation and deep venous thrombosis. However, many polymorphisms in genes affecting pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of VKAs have been shown to affect dose requirements of these drugs. In our study, we genotyped 28 Moroccan individuals, for the VKORC1 – 1639 G>A polymorphism using the RFLP technique. This technique relies on enzymatic restriction to determine the presence or absence of the three genotypic profiles: wild type (GG), mutant heterozygote (GA), and mutant homozygote (AA). The identification of these profiles depends on whether the restriction occurs at the specific site.
Our aim was to evaluate the prevalence of this polymorphism in our population. This evaluation would help the orientation and tailoring of VKAs treatment based on what polymorphisms are present in each individual. In case an individual carries the mutant allele, an adjustment to lower doses would be necessary, to prevent unwanted adverse reactions, like excessive bleeding. Therefore, our study contributes to the field of personalized medicine, where treatments are optimized based on the genetic makeup of each individual, as well as the field of pharmacogenetics, which studies the effects of genetic variations on drug response.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0372023 Président : EL JAOUDI Rachid Directeur : LOUATI Sara Juge : OUADGHIRI Mouna Juge : AANNIZ Tarik PREVALENCE OF THE VKORC1 -1639 G>A MUTATION INVOLVED IN VARIABILITY OF DRUG RESPONSE TO VITAMIN K ANTAGONISTS [thèse] / OUMESSAOUD HAJAR, Auteur . - 2023.
Langues : Anglais (eng)
Mots-clés : Polymorphisms Vitamin K antagonists VKORC1 1639 G>A pharmacogenetics interindividual difference personalised medicine Polymorphismes Antagonistes de la vitamine K VKORC1 - 1639 G>A pharmacogénétique différence interindividuelle médecine personnalisée الطب المشخصن الإختلاف بين الأشخاص فارمكوجينتكس K المضادات الفيتامينية للفيتامين كلمات مفتاحي Résumé : Vitamin K Antagonists (VKA) account for one-third of the anticoagulants present, and are used in order to prevent and treat different thrombotic disorders such as atrial fibrillation and deep venous thrombosis. However, many polymorphisms in genes affecting pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of VKAs have been shown to affect dose requirements of these drugs. In our study, we genotyped 28 Moroccan individuals, for the VKORC1 – 1639 G>A polymorphism using the RFLP technique. This technique relies on enzymatic restriction to determine the presence or absence of the three genotypic profiles: wild type (GG), mutant heterozygote (GA), and mutant homozygote (AA). The identification of these profiles depends on whether the restriction occurs at the specific site.
Our aim was to evaluate the prevalence of this polymorphism in our population. This evaluation would help the orientation and tailoring of VKAs treatment based on what polymorphisms are present in each individual. In case an individual carries the mutant allele, an adjustment to lower doses would be necessary, to prevent unwanted adverse reactions, like excessive bleeding. Therefore, our study contributes to the field of personalized medicine, where treatments are optimized based on the genetic makeup of each individual, as well as the field of pharmacogenetics, which studies the effects of genetic variations on drug response.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0372023 Président : EL JAOUDI Rachid Directeur : LOUATI Sara Juge : OUADGHIRI Mouna Juge : AANNIZ Tarik Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité MM0372023 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires ThèsesMéd2023 Disponible
Titre : RECHERCHE DES POLYMORPHISMES DU GENE CYP2C9 IMPLIQUE DANS LA VARIABILITE DE LA REPONSE AUX ANTI-VITAMINES K Type de document : thèse Auteurs : ALTURK HAMZA, Auteur Année de publication : 2023 Langues : Français (fre) Mots-clés : Pharmacogénétique AVK gène CYP2C9 PCR-RFLP Médecine personnalisée Génotypage البحث عن متحورات الجين المرتبط بتباين الاستجابة لمضادات الفيتامين CYP2C9 K Pharmacogenetics VKAs CYP2C9 gene PCR-RFLP Personalized medicine Genotyping Résumé : Les antivitamines K, sont des médicaments prescrits pour diverses pathologies, telles que la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire. En inhibant le processus de coagulation, les antivitamines K contribuent à réduire le risque de formation de caillots sanguins pouvant entraîner des complications graves telles que des accidents vasculaires cérébraux. Mais, leur efficacité et leur sécurité peuvent varier considérablement d'un individu à un autre. Des études antérieures ont révélé que le polymorphisme génétique du gène CYP2C9, qui code pour une enzyme du cytochrome P450 impliquée dans le métabolisme des antivitamines K, pourrait jouer un rôle crucial dans la réponse individuelle à ces médicaments.
Les polymorphismes du gène CYP2C9 ont été détecté et évalué à partir d’une trentaine d’échantillons d’ADN provenant d’une DNAthèque assez riche en matériel génétique extrait, pendant des études antérieures, des patients marocains.
Le gène CYP2C9 a été amplifié par PCR, puis nous avons utilisé la RFLP afin de détecter la variante CYP2C9*2 (rs1799853). En évaluant les caractéristiques génétiques de la population, cette étude a révélé deux génotypes du gène CYP2C9 (homozygote sauvage 96,6% et 3,4% hétérozygote) avec absence du génotype doublement muté, tandis que les fréquences alléliques C, T sont respectivement 0,98 et 0,02.
Malgré les avancées dans notre compréhension des facteurs pharmacogénomiques et cliniques, l'origine de plus de 40 % de la variabilité de la réponse à la dose des AVK reste incertaine. Il est important de noter que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux les comprendre et les intégrer dans la pratique clinique.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0022023 Président : ELJAOUDI RACHID Directeur : LOUATI SARA Juge : OUADGHIRI MOUNA Juge : AANNIZ Tarik RECHERCHE DES POLYMORPHISMES DU GENE CYP2C9 IMPLIQUE DANS LA VARIABILITE DE LA REPONSE AUX ANTI-VITAMINES K [thèse] / ALTURK HAMZA, Auteur . - 2023.
Langues : Français (fre)
Mots-clés : Pharmacogénétique AVK gène CYP2C9 PCR-RFLP Médecine personnalisée Génotypage البحث عن متحورات الجين المرتبط بتباين الاستجابة لمضادات الفيتامين CYP2C9 K Pharmacogenetics VKAs CYP2C9 gene PCR-RFLP Personalized medicine Genotyping Résumé : Les antivitamines K, sont des médicaments prescrits pour diverses pathologies, telles que la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire. En inhibant le processus de coagulation, les antivitamines K contribuent à réduire le risque de formation de caillots sanguins pouvant entraîner des complications graves telles que des accidents vasculaires cérébraux. Mais, leur efficacité et leur sécurité peuvent varier considérablement d'un individu à un autre. Des études antérieures ont révélé que le polymorphisme génétique du gène CYP2C9, qui code pour une enzyme du cytochrome P450 impliquée dans le métabolisme des antivitamines K, pourrait jouer un rôle crucial dans la réponse individuelle à ces médicaments.
Les polymorphismes du gène CYP2C9 ont été détecté et évalué à partir d’une trentaine d’échantillons d’ADN provenant d’une DNAthèque assez riche en matériel génétique extrait, pendant des études antérieures, des patients marocains.
Le gène CYP2C9 a été amplifié par PCR, puis nous avons utilisé la RFLP afin de détecter la variante CYP2C9*2 (rs1799853). En évaluant les caractéristiques génétiques de la population, cette étude a révélé deux génotypes du gène CYP2C9 (homozygote sauvage 96,6% et 3,4% hétérozygote) avec absence du génotype doublement muté, tandis que les fréquences alléliques C, T sont respectivement 0,98 et 0,02.
Malgré les avancées dans notre compréhension des facteurs pharmacogénomiques et cliniques, l'origine de plus de 40 % de la variabilité de la réponse à la dose des AVK reste incertaine. Il est important de noter que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux les comprendre et les intégrer dans la pratique clinique.Numéro (Thèse ou Mémoire) : MM0022023 Président : ELJAOUDI RACHID Directeur : LOUATI SARA Juge : OUADGHIRI MOUNA Juge : AANNIZ Tarik Réservation
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Code barre Cote Support Localisation Section Disponibilité MM0022023 WA Thèse imprimé Unité des Thèses et Mémoires Mémoires de Masters Disponible
